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    Lehrstuhl für Vegetative Physiologie

    Forschung

    Bedeutung der NO/cGMP-Signaltransduktion im kardiovaskulären und gastrointestinalen System

     

    Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) katalysiert die Bildung des intrazellulären Signalmoleküls cGMP und besitzt eine Schlüsselfunktion innerhalb der NO/cGMP-vermittelten Signaltransduktion. Als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül Stickstoffmonoxid (NO) ist das Enzym bei vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Hierzu gehören z.B. die Relaxation der glatten Muskulatur und die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die NO-GC ist ein Dimer und besteht aus zwei verschiedenen Untereinheiten (a und b). Es wurden zwei Isoformen der NO-GC identifiziert, die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden. Die a1b1-Isoform wird vermehrt kardiovaskulär exprimiert, während die a2b1-Isoform wahrscheinlich vornehmlich neuronale Funktionen hat. 

     

    Wir haben Mäuse generiert, bei denen die b1-Untereinheit der Guanylyl-Cyclase ubiquitär ausgeschaltet ist. Die Deletion der b1-Untereinheit führte zu einem völligen Ausschalten beider NO-GC-Isoformen. Diese Mäuse besitzen einen erhöhten Blutdruck, gastrointestinale Dysmotiliät, eine verfrühte Sterblichkeit und eine verkürzte Blutungszeit. Offen ist, welche Zell- bzw. Gewebetypen für die einzelnen Phänotypen verantwortlich sind.   

     

    Ziel des ersten Projektes ist die Generierung und Charakterisierung von Knockout-Mäusen, in denen die b1-Untereinheit der NO-GC spezifischin der glatten Muskulatur bzw. in den interstitiellen Zellen von Cajal ausgeschaltet ist. Mit diesen Mäusen soll die Funktion des Enzyms bei der Regulation des Blutdruckes und der Darmperistaltik aufgeklärt werden.

      

    Ein zweites Projekt beschäftigt sich mit der Rolle der NO-GC in Endothelzellen. Obwohl eine fundamentale Rolle von NO bei der Angiogenese mehrfach beschrieben worden ist, ist die Funktion des NO-Rezeptors in diesem Zelltyp noch unklar. Um die Rolle der NO-GC hinsichtlich der Angiogenese zu untersuchen, haben wir das Enzym spezifisch in Endothelzellen der Maus ausgeschaltet. Mit dem Vergleich der verschiedenen KO-Modelle hoffen wir, die Funktion der NO-GC in Endothelzellen und deren Beteiligung bei der Regulation der Angiogenese aufzuklären.

     

    Im dritten Projekt wollen wir die noch immer unklare Funktion von NO/cGMP im Herzmuskulatur aufklären. Hierzu sind wir dabei, Kardiomyozyten-spezifische KO-Mäuse für die NO-GC zu generieren. Mit diesen Mäusen werden wir die Rolle der NO-GC bei der Regulation der Herzfunktionen sowie innerhalb des Barorezeptorreflexes untersuchen können.

     


     

          


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