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Intern
    Lehrstuhl für Vegetative Physiologie

    Forschung

    Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase

    Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) katalysiert die Bildung des intrazellulären Signalmoleküls cGMP und besitzt eine Schlüsselfunktion innerhalb der NO/cGMP-vermittelten Signaltransduktion. Als wichtigster Rezeptor für das Signalmolekül Stickstoffmonoxid (NO) ist das Enzym bei vielen physiologischen Regulationsprozessen beteiligt. Hierzu gehören z.B. die Relaxation der glatten Muskulatur und die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Die NO-GC ist ein Dimer und besteht aus zwei verschiedenen Untereinheiten (α und β). Es wurden zwei Isoformen der NO-GC identifiziert, die in unterschiedlichen Geweben exprimiert werden. Die NO-GC1-Isoform wird vermehrt kardiovaskulär exprimiert, während die NO-GC2-Isoform wahrscheinlich vornehmlich neuronale Funktionen hat.

    Die NO/cGMP-vermittelte Signaltransduktion

    Von der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase (GC) gebildetes cGMP ist bei vielen physiologischen Regulationsvorgängen beteiligt. Das für die Aktivierung des Enzyms verantwortliche Stickstoffmonoxid (NO) wird durch die NO-Synthasen gebildet, die in ihrer Aktivität durch die intrazelluläre Calcium-Konzentration reguliert werden. Das gebildete NO kann dann die NO-sensitive GC aktivieren, die die Bildung des intrazellulären Signalmolekül cGMP katalysiert. Weitergeleitet werden die Effekte von cGMP durch cGMP-abhängige Proteinkinasen (PKG), cGMP-regulierte Phosphodiesterasen (PDE) und cGMP-operierte Kationen-Kanäle (nicht gezeigt). Wichtige cGMP-vermittelte Effekte sind die Relaxation der glatten Muskulatur und die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Das von der GC gebildete cGMP wird sehr schnell durch cGMP-degradierende PDE abgebaut.

    NO-GC in Perizyten

    In der Arbeitsgruppe haben wir mittels Immunhistochemie nachweisen können, dass das Enzym NO-GC sehr stark in Perizyten exprimiert wird. Perizyten sind murale Zellen der Mikrozirkulation, die sich mittels fingerartiger Ausläufer um die Blutgefäße wickeln. Sie finden sich auf Kapillaren, präkapillären Arteriolen und postkapillären Venen in praktisch allen Geweben. Dabei interagieren sie sowohl chemisch als auch physisch mit den Endothelzellen. Perizyten stabilisieren so Endothelsprossungen und unterstützen die Reifung von Blutgefäßen. Die bislang in der Literatur beschreibene Fähigkeit, sich als multipotente Zellen in verschiedene Zelltypen differenzieren zu können, wird mittlerweile angezweifelt. Aufgrund ihrer Lokalisation spielen Perizyten eine fundmentale Rolle bei der Gefäßplastizität, der Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke und der Kapillarpermeabilität. Daher wird davon ausgegangen, dass die klinische Relevanz der Perizyten sehr hoch ist. So spielt die Interaktion zwischen Perizyten und Endothelzellen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese verschiedener Krankheiten wie der diabetischen Retinopathie, der Organfibrose und auch dem Krebswachstum. Da die Rolle der NO-GC und damit der NO/cGMP-vermittelten Signalkaskade in diesen Zellen noch kaum untersucht ist, beschäftigen wir uns mit Perizyten-vermittleten Prozessen in Lunge, Leber und Herz.