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Intern
    Lehrstuhl für Vegetative Physiologie

    Forschung

    Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC)

    Die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC) besteht aus zwei verschiedenen Untereinheiten (α und β). Bisher wurden zwei Isoformen NO-GC1 (α1β1) und NO-GC2 (α2β1) identifiziert, die sich in den α-Untereinheiten unterscheiden; in beiden Isoformen stellt die β1-Untereinheit den Dimerisierungspartner dar. In der N-terminalen Hälfte befindet sich die Häm-Bindungsdomäne, die die prosthetische Häm-Gruppe bindet. NO aktiviert die NO-GC über Bindung an das Häm mit nachfolgender Konformationsänderung. Im C-terminalen Bereich befindet sich die katalytische Domäne des Enzyms; hier wird GTP in cGMP umgewandelt. Die α2-Untereinheit des auch als 'lösliche' Guanylyl-Cyclase bekannten Enzyms kann allerdings über eine PDZ-Domäne des PSD95 (post synaptic density protein) eine Lokalisation des α2β1-Dimers an die synaptische Membran ermöglichen.

    Die NO/cGMP-vermittelte Signaltransduktion

    Von der NO-sensitiven Guanylyl-Cyclase (NO-GC) gebildetes cGMP ist bei vielen physiologischen Regulationsvorgängen beteiligt. Das für die Aktivierung des Enzyms verantwortliche Stickstoffmonoxid (NO) wird durch die NO-Synthasen gebildet, die in ihrer Aktivität durch die intrazelluläre Calcium-Konzentration reguliert werden. Das gebildete NO kann dann die NO-GC aktivieren, die wiederum die Bildung des intrazellulären Signalmoleküls cGMP katalysiert. Weitergeleitet werden die Effekte von cGMP durch cGMP-abhängige Proteinkinasen (PKG), cGMP-regulierte Phosphodiesterasen (PDE) und cGMP-operierte Kationen-Kanäle (nicht gezeigt). Wichtige cGMP-vermittelte Effekte sind die Relaxation der glatten Muskulatur und die Hemmung der Thrombozytenaggregation. Das von der NO-GC gebildete cGMP wird sehr schnell durch cGMP-degradierende PDE abgebaut.

    NO-GC in Perizyten

    In der Arbeitsgruppe haben wir mittels Immunhistochemie nachweisen können, dass das Enzym NO-GC sehr stark in Perizyten exprimiert wird. Perizyten sind murale Zellen der Mikrozirkulation, die sich mittels fingerartiger Ausläufer um die Blutgefäße wickeln. Sie finden sich auf Kapillaren, präkapillären Arteriolen und postkapillären Venen in praktisch allen Geweben. Dabei interagieren sie sowohl chemisch als auch physisch mit den Endothelzellen. Perizyten stabilisieren so Endothelsprossungen und unterstützen die Reifung von Blutgefäßen. Die bislang in der Literatur beschreibene Fähigkeit, sich als multipotente Zellen in verschiedene Zelltypen differenzieren zu können, wird mittlerweile angezweifelt. Aufgrund ihrer Lokalisation spielen Perizyten eine fundmentale Rolle bei der Gefäßplastizität, der Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke und der Kapillarpermeabilität. Daher wird davon ausgegangen, dass die klinische Relevanz der Perizyten sehr hoch ist. So spielt die Interaktion zwischen Perizyten und Endothelzellen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese verschiedener Krankheiten wie der diabetischen Retinopathie, der Organfibrose und auch dem Krebswachstum. Da die Rolle der NO-GC und damit der NO/cGMP-vermittelten Signalkaskade in diesen Zellen noch kaum untersucht ist, beschäftigen wir uns mit Perizyten-vermittleten Prozessen in Lunge, Leber und Herz.

    NO-GC in Perizyten der Lunge

    Expression und Deletion der NO-GC in hepatischen Sternzellen